Après les événements de SR388, la galaxie pensait une fois pour toute être débarassée de la menace des pirates et des Metroids. Mais, Samus Aran est de retour pour enquêter sur de nouvelles activités des pirates de l'espace. Elle débarque sur Tallon IV, une planète encore inexplorée. La mystère commence lorsqu'elle pénètre dans un vaisseau inconnu.
Malgré le succès des épisodes précédents, Nintendo n'a jamais fait la moindre allusion au retour de Metroid sur Nintendo 64 ou Gameboy Color. Les fans sont ainsi restés sans nouvelles pendant presque 10 ans ! Mais la légende renaît avec 2 nouveaux épisodes: l'un sur Gamecube, l'autre sur Gameboy Advance. Si l'épisode GBA ravira les nostalgiques avec une version 2D, la version Gamecube appelée Metroid Prime sera un FPS.