Chargée de mission de recherche biologique sur SR388, Samus et son équipe d'exploration sont attaqués par une forme de vie inconnue. De retour au centre médical, Samus est gravement blessée, le virus ayant infecté également sa combinaison spéciale. Impossible de la retirer sans des opérations chirurgicales. Un remède est malgré tout trouvé: injecter une cellule de Metroid à Samus. Les parasites, surnommés X, ont la capacité de copier toute forme qu'ils affectent. Sans le savoir, Samus Aran est responsable de la naissance de cette nouvelle menace. Suite à l'extermination des Metroids sur SR388, les X, qui n'étaient alors qu'une source de nourriture des Metroids, sont ainsi devenus la nouvelle race dominante sur la surface de la planète.