Après la mission de Samus sur Zebes, la Fédération envoya un vaisseau de recherche sur SR388, la planète d'origine des Metroids, afin de vérifier qu'elle n'était plus infestée. Mais, peu de temps après, elle reçoit un appel d'urgence de la navette avant de perdre le contact. Une équipe de secours fut envoyée sur SR388 mais, pour elle aussi, la Fédération resta sans nouvelles. Ce fut ensuite au tour d'une unité spéciale de combat de diparaître. La rumeurs se propagea et rapidement, la crainte des Metroids refit surface. Malgré le manque d'informations, et convaincue qu'au moins un Metroid est toujours vivant sur SR388, la Fédération fait de nouveau appel à Samus Aran. Arrivée sur SR388, Samus découvre une race différente de Metroids, plus évolués et encore plus dangereux...
Metroid II est la continuation directe de l'épisode NES. Après Zebes, c'est la planète SR388 que vous devez explorer. Moins vaste que l'épisode précédent, dû aux faibles capacités de la Gameboy, Metroid II a reçu un moins bon accueil alors que tous les éléments qui avaient fait le succès sur NES avaient pourtant été repris.